I fiumi principali della regione sono il Trigno, il Biferno, che scende dal Matese e il Fortore, che sfocia in territorio pugliese. Hanno tutti carattere torrentizio: con lo scioglimento delle nevi a primavera e con le piogge invernali si arricchiscono; d’estate invece inaridiscono e il loro greto si riduce drasticamente. Fa eccezione il Biferno che nasce da una sorgente nel paese di Boiano. Le sue sorgenti danno copiosissime acque tanto che si ritiene che se non sfruttate la portata del fiume sarebbe seconda al solo Po [citazione necessaria]. Scorre in Molise anche l’alto corso del Volturno, che riceve le acque della piana d’Isernia e della piana di Venafro per poi entrare in Campania e sfociare nel Golfo di Gaeta. Le sorgenti forniscono acqua (una delle migliori d’Italia) anche a Campania, Puglia e Abruzzo.